依折麦布，作为首个胆固醇吸收抑制剂，他的发现可以说“既带些运气，又令人深思”，运气的是僻静小路寻得桃花芬芳，令人深思的是设计研究的过程中没有任何已知的靶点可供参考，是一种完全基于受体外、脱离受体模型的研究方式，值得学习。上市之后，全球销售额增长相对较为迅速，短短几年内便俨然发展成为一枚重磅炸弹药物，不过，正所谓“成也萧何败也萧何”，由于其相对于单药而言，联合他汀类药物可获得更好的疗效和更小的副作用且药品定价较高，故销售额也似乎一直不温不火，没有达到更高的预期，随着专利期的到来，据预测2016年后全球销售额将大幅下降。

    1、药物基本信息

    通用名：依折麦布(Ezetimibe)

    商品名：Zetia / Ezetrol

    上市时间：2002.10 (FDA)；2007.4 (PMDA)

    原研公司：先灵葆雅(已被MSD收购)

    主要适应症：高胆固醇血症

    剂型：口服片剂，10mg

    化学结构：

    2、依折麦布的发现
    胆固醇酰基转移酶(ACAT)在体内促使胆固醇向胆固醇酯转化，对胆固醇的吸收、VLDL的形成以及胆固醇的蓄积起着关键性作用，故其抑制剂一直被研究开发。先灵葆雅公司的研究人员在一项研究ACAT抑制剂的计划中，以苯乙胺类ACAT抑制剂(Shc46442)结构出发，将支链酰胺结构变成β内酰胺结构，以希望发现新的ACAT抑制剂，他们通过烯醇酯-亚胺反应合成具有β内酰胺结构的化合物。起初，是为了合成“目标化合物”，发现其没有降血脂活性，但却意外发现了反应“副产物”具有降低血浆里胆固醇含量的活性，并以“副产物”为先导化合物，合成了一系列衍生物进行构效关系研究，最终合成了Sch48461及其类似物。通过对这类化合物进行体内生物活性检测，发现Sch48461降血脂作用最强，虽然Sch48461的设计初衷是为了寻找新型的ACAT抑制剂，但是体内和体外的实验证明其作用的途径和一般ACAT抑制剂不同，由此发现了一类新型的降血脂药物，科研人员在研究3H标记的Sch48461的在大鼠体内药物代谢过程中，发现在胆汁里Sch48461的代谢，对这代谢物进一步的研究表明其降血脂活性比原药形式强。受这一启发，Stuart等人对Sch48461的体内代谢做了一系列的假定，并根据假定设计合成了一系列化合物，由此，Ezetimibe破壳诞生。

    3、依折麦布作用机制
    不同于ACAT酶抑制剂，依折麦布属于首创型的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合于肠黏膜上NPC1L1转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收。依折麦布口服后可被迅速吸收，在肠腔和肝脏中糖化为更有活力的产物，继而经肝肠循环，反复作用于NPC1 L1。以14C标记的依折麦布药物代谢实验观察发现，依折麦布几乎不通过主要药物代谢酶—细胞色素P450代谢，故几乎不与其他药物发生相互作用。依折麦布可与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当两者合用时，可产生协同作用，强力降低血浆LDL-C水平。

    4、适应症批准情况

    2002年10月，依折麦布被美国FDA批准上市，用于原发性高胆固醇血症的治疗；与此同时，在德国上市；2003年4月，英国批准其用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症；2006年6月，FDA另外批准了依折麦布与非诺贝特联合用于降低患者总胆固醇和低密度脂蛋白混合型高脂血症；2007年6月，该产品在日本推出；2008年6月，FDA批准其用于儿童原发性高胆固醇血症，等等。
总的来说，先灵葆雅推出的产品依折麦布，一种胆固醇吸收抑制剂/NPC1L1抑制剂，可作为纯合子家族饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)；与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平；作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

    5、全球销售额情况

    依折麦布2002年上市，2004年的全球销售额即突破10亿美元，迅速成为重磅炸弹级别药物，2007年又成功突破20亿美元。不过，近些年依折麦布的销售额均在25亿美元左右，变动不大，据汤森路透预测，随着专利的到期，2018年后该品种的年销售额将降低至10亿美元以下。

    6、专利情况

    在美国，依折麦布的化合物产品专利US-05846966，2014年3月到期，相应的US-05767115和US-05767115也将在2017年4月到期。而在我国，化合物专利方面，先灵葆雅的CN94193466.7 (1994.9.14)，“用作为降低血中胆固醇剂的羟基-取代的氮杂环丁烷酮类化合物”保护了依折麦布的化学结构；晶型专利方面，申请号200580047252.9提出了晶型A、B两种晶型的制备方法，200880007504.9 /201110171600.0其晶型保护了使用钯催化剂的氢转移还原方法、不对称还原的方法、晶型S的制备方法等；制剂方面，申请号200980147518.5，保护了干法制粒的固体制剂方法，200980105599.2保护了一种共熔-挤出的固体制剂方法；组合物方面，申请号03817844.3提出了含有胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和一种稳定剂的组合物，200780007835.8和201080010596.3保护了相关组合物及其制备方法。

                                                           依折麦布专利分析图(Thomson Reuters)

    7、国内申报情况

    国内对于依折麦布的申报主要是依折麦布片单方及其复方制剂，对于依折麦布片的申报，除批准的原研进口外，江苏豪森、南京柯菲平盛辉、南京先声东元制药、重庆华邦、扬子江药业、石药集团等均拿到了临床批件；除了单方片剂外，申报依折麦布辛伐他汀片的企业相对也较多，除进口外批临床的有中国医学科学院阜外心血管病医院、江苏豪森、南京先声东元制药、重庆华邦、齐鲁制药、浙江华海、广州南新制药等。

                                                                                 依折麦布片申报情况(药智网)

    8、合成信息

    由于依折麦布的化学结构存在多个手性中心，故合成工作及其相应的质量控制工作相对困难一些。依折麦布的合成主要涉及傅克反应、酰化反应、手性还原、醇羟基的保护、曼尼希反应、环化反应等等，根据起始原料不同，其合成主要有以下四条路线：

                                                                  依折麦布合成路线

    9、些许感触

    首先，依折麦布作为首创型药物，其发现和后期开发值得我们学习~不放过身边的每个细节方能飞升成药；其次，单药效力不如联合用药，大大降低了同类药物中的地位，使得没能达到更高的销售成绩，相对有点可惜；再次，依折麦布上市多年，后续产品没能及时跟上，证明这类药物当前“既存在问题，又大有作为”，值得进一步跟进。总的来说，作为首创型药物，依折麦布还是开了个好头，能有这样的产出，还是相当不错的，但如何能开发出更为高效的同类药物？作用靶点何时能更为清晰？市场份额何时能与他汀类药物形成鼎立之势？值得科研人员更为深入的探索和研究。

2017-05-17 08:57:07